Nguyễn Đình Xứng bắt đầu sự nghiệp như là cán bộ phòng Kế hoạch, UBND huyện Triệu Sơn, Thanh Hóa 1984. Sau đó ông đi lính được cấp bậc hạ sĩ năm 1986, và vào đảng CSVN tháng 7 năm 1987.

• 01/2000-5/2007: Phó Chánh Văn phòng UBND tỉnh Thanh Hóa, Chủ tịch Công đoàn Văn phòng UBND tỉnh
• 6/2007-4/2008: Giám đốc Sở Thuỷ sản Thanh Hóa
• 5/2008-8/2008: Phó Giám đốc Thường trực Sở Nông nghiệp & PTNT
• 9/2008-11/2012: Giám đốc Sở Nông nghiệp & PTNT Thanh Hóa
• 12/2012-12/2014: Thường vụ Tỉnh ủy, Phó Chủ tịch UBND tỉnh Thanh Hóa
• Ngày 26/12/2014, Ban Chấp hành Đảng bộ tỉnh Thanh Hóa đã họp và bầu ông Nguyễn Đình Xứng - Ủy viên Ban Thường vụ Tỉnh ủy, Phó Chủ tịch ỦBND Thanh Hóa giữ chức vụ Phó Bí thư Tỉnh ủy Thanh Hóa nhiệm kỳ 2010 -2015.
• Sáng ngày (30/12/2014), tại kỳ họp thứ 12 HĐND tỉnh Thanh Hóa khóa XVI, ông Nguyễn Đình Xứng được bầu giữ chức Chủ tịch UBND tỉnh nhiệm kỳ 2011 - 2016.
• Ngày 23/9/2015, tại Đại hội Đảng bộ tỉnh Thanh Hóa lần thứ XVIII, ông tái cử Phó Bí thư Tỉnh ủy Thanh Hóa nhiệm kỳ 2015 -2020.
• Ngày 30-6-2016, HĐND tỉnh Thanh Hóa khóa XVII, nhiệm kỳ 2016 - 2021 khai mạc kỳ họp thứ nhất, ông tái cử Chủ tịch UBND tỉnh nhiệm kỳ 2016 - 2021.